I primi lavori di Nespolo sono degli anni Sessanta e vengono presentati da Pierre Restany alla Galleria Schwarz di Milano, che annovera fra i suoi artisti Duchamp, Picabia, Schwitters, Arman e Baj, con cui l’artista intrattiene una lunga amicizia e fonda l’Istituto Patafisico Ticinese, avendo l’onore di avere il proprio diploma firmato da Raymond Queneau: queste prime opere anticipano il movimento dell’Arte Povera fondato da Germano Celant, le cui prime mostre vedono infatti la partecipazione di Nespolo. Di questo periodo sono Molotov, Condizionale, Power Violence, Radio, Semplicissimo e molti lavori Senza titolo, assemblaggi ad alto tasso di creatività fatti di vimini, formica, legno, colle, acciaio, ferro, carta, cui si accompagnano una ventina di Studi per opere Schwarz.
Nasce in questi anni la tecnica dei “puzzles”, che del lavoro di Nespolo diventano ben presto la più riconoscibile cifra distintiva. L’artista ritaglia e rifila pezzi sagomati di legno, incastrati e fatti combaciare fra di loro per comporre figure dai contorni irregolari: tessere perlopiù monocromatiche, che danno vita alla combinazione di inedite immagini policrome.
Precoce è anche la passione di Nespolo per il cinema: l’artista dà vita, con Mario Schifano, al Cinema degli Artisti, ispirato al New American Cinema che conosce tramite Jonas Mekas, Warhol, Yōko Ono, P. Adams Sitney. Tra il 1967 e il 1968 realizza film come Grazie Mamma Kodak, La galante avventura del cavaliere dal lieto volto, Le gote in fiamme, Neonmerzare, Buongiorno Michelangelo, Boettinbianchenero, Tucci-Ucci, che hanno come protagonisti gli amici Enrico Baj, Lucio Fontana, Mario Merz, Michelangelo Pistoletto, Alighiero Boetti. A Milano, grazie a Fernanda Pivano, conosce anche i più significativi esponenti della beat generation, Jack Kerouac e Allen Ginsberg, che diventa il protagonista del film A. G. (1968).
A Parigi con Baj Nespolo incontra Man Ray, che gli dà un testo da utilizzare per il film Revolving Doors del 1982. Quella del cinema è un’esperienza che dura negli anni, dando luogo a importanti retrospettive a lui dedicate da Musei, Gallerie, Fondazioni ed istituzioni culturali in America, Europa e Asia fino al Beaubourg di Parigi con la rassegna del 1984 intitolata Le cinéma diagonal, dove viene anche presentato, nel 2001, Film/a/To, sceneggiato e interpretato da Edoardo Sanguineti.